Nembutal
Generieke naam: pentobarbital
Merknaam: Nembutal
Geneesmiddelklasse: barbituraat
Wat is Nembutal?
Nembutal (natriumpentobarbital) is een barbituraat dat werkt als een kalmerend middel, of sedativum, en wordt kortdurend gebruikt voor de behandeling van slapeloosheid. Nembutal wordt ook gebruikt als noodbehandeling bij epileptische aanvallen en om patiënten in slaap te brengen voor een operatie. Nembutal is verkrijgbaar in een generieke vorm.
Bent u op zoek naar een plek om Nembutal online te kopen zonder recept in Nederland en België? Dan kunt u rechtstreeks bestellen bij deze gerenommeerde 5-sterrenwebsite. Ze zijn erg goed en betrouwbaar en verkopen al meer dan 8 jaar originele medicijnen in Nederland en België met een zeer goede reputatie. Dit is de beste website die ik iedereen kan aanbevelen om Nembutal en andere medicijnen te kopen, met of zonder recept.
Wat zijn de bijwerkingen van Nembutal?
Veel voorkomende bijwerkingen van Nembutal zijn:
problemen met geheugen of concentratie,
opwinding,
prikkelbaarheid,
agressie (vooral bij kinderen of ouderen),
verwardheid,
verlies van evenwicht of coördinatie,
nachtmerries,
misselijkheid,
braken,
verstopping,
hoofdpijn,
slaperigheid,
een ‘kater’-effect (slaperigheid de dag na een dosis),
agitatie,
nervositeit,
slapeloosheid,
angst,
duizeligheid,
lage bloeddruk,
reacties op de injectieplaats of
huiduitslag.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u last heeft van ernstige bijwerkingen van Nembutal, zoals:
hallucinaties,
zwakke of oppervlakkige ademhaling,
trage hartslag,
zwakke pols of
het gevoel flauw te vallen.
Dosering van Nembutal
De dosering van Nembutal wordt bepaald door de leeftijd, het gewicht en de conditie van de patiënt.
Welke geneesmiddelen, stoffen of supplementen hebben een wisselwerking met Nembutal?
Nembutal kan een wisselwerking hebben met andere medicijnen, waaronder bloedverdunners, doxycycline, andere medicijnen tegen epilepsie, MAO-remmers, griseofulvine, anticonceptiepillen, hormoonvervangende oestrogenen of steroïden. Vertel uw arts welke medicijnen u allemaal gebruikt.
Nembutal tijdens zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Nembutal niet als u zwanger bent. Het kan schadelijk zijn voor de foetus. Nembutal kan verslaving of ontwenningsverschijnselen veroorzaken bij een pasgeborene als de moeder het medicijn tijdens de zwangerschap gebruikt. Nembutal kan in de moedermelk terechtkomen en schadelijk zijn voor een baby die borstvoeding krijgt. Gebruik dit medicijn niet zonder uw arts te raadplegen als u borstvoeding geeft. Nembutal kan verslavend zijn. Stop niet abrupt met het gebruik van Nembutal na langdurig gebruik, anders kunt u ontwenningsverschijnselen krijgen.
Aanvullende informatie over Nembutal
Ons Nembutal Bijwerkingen Geneesmiddelencentrum biedt een uitgebreid overzicht van beschikbare geneesmiddelinformatie over de mogelijke bijwerkingen bij gebruik van dit medicijn.
Beschrijving van Nembutal
Barbituraten zijn niet-selectieve centraal zenuwstelselonderdrukkers die voornamelijk worden gebruikt als sedatieve hypnotica en ook als anticonvulsiva in subhypnotische doses. Barbituraten en hun natriumzouten vallen onder de federale Controlled Substances Act (zie de sectie “Drugsmisbruik en -afhankelijkheid”).
De natriumzouten van amobarbital, pentobarbital, fenobarbital en secobarbital zijn verkrijgbaar als steriele parenterale oplossingen.
Barbituraten zijn gesubstitueerde pyrimidinederivaten waarvan de basisstructuur, die deze geneesmiddelen gemeen hebben, barbituurzuur is, een stof die geen activiteit in het centrale zenuwstelsel (CZS) heeft. CNS-activiteit wordt verkregen door alkyl-, alkenyl- of arylgroepen te substitueren op de pyrimidine-ring.
NEMBUTAL-natriumoplossing (pentobarbitalnatriuminjectie) is een steriele oplossing voor intraveneuze of intramusculaire injectie. Elke ml bevat 50 mg pentobarbitalnatrium in een vehikel van propyleenglycol (40%), alcohol (10%) en water voor injectie, aangevuld tot het volume. De pH wordt aangepast tot ongeveer 9,5 met zoutzuur en/of natriumhydroxide.
NEMBUTAL (pentobarbital)natrium is een kortwerkend barbituraat, chemisch aangeduid als natrium 5-ethyl-5-(1-methylbutyl)barbituraat. De structuurformule voor pentobarbitalnatrium is:
Het natriumzout komt voor als een wit, licht bitter poeder dat goed oplosbaar is in water en alcohol, maar vrijwel onoplosbaar in benzeen en ether.
Gebruik van Nembutal
Parenteraal
Sedatiemiddelen.
Hypnotica, voor de kortdurende behandeling van slapeloosheid, aangezien ze na 2 weken hun effectiviteit voor het in slaap brengen en doorslapen lijken te verliezen (zie het hoofdstuk “Klinische farmacologie”).
Preanesthetica.
Anticonvulsiva, in anesthetische doses, voor de noodbehandeling van bepaalde acute convulsies, bijvoorbeeld die geassocieerd met status epilepticus, cholera, eclampsie, meningitis, tetanus en toxische reacties op strychnine of lokale anesthetica.
Dosering voor Nembutal
De dosering van barbituraten moet individueel worden bepaald, rekening houdend met de specifieke eigenschappen en de aanbevolen toedieningssnelheid. Factoren die hierbij een rol spelen zijn de leeftijd, het gewicht en de conditie van de patiënt. Parenterale toediening mag alleen worden toegepast wanneer orale toediening onmogelijk of onpraktisch is.
Intramusculaire toediening
Intramusculaire injectie van de natriumzouten van barbituraten moet diep in een grote spier worden toegediend. Een volume van 5 ml mag op geen enkele injectieplaats worden overschreden vanwege mogelijke weefselirritatie. Na intramusculaire injectie van een hypnotische dosis moeten de vitale functies van de patiënt worden gecontroleerd. De gebruikelijke dosering voor volwassenen van Nembutal-natriumoplossing is 150 tot 200 mg als eenmalige intramusculaire injectie; de aanbevolen dosering voor kinderen varieert van 2 tot 6 mg/kg als eenmalige intramusculaire injectie, met een maximum van 100 mg.
Intraveneuze toediening
Nembutal-natriumoplossing mag niet worden gemengd met andere medicijnen of oplossingen. Intraveneuze injectie is alleen toegestaan in situaties waarin andere toedieningsroutes niet mogelijk zijn, bijvoorbeeld omdat de patiënt bewusteloos is (zoals bij een hersenbloeding, eclampsie of status epilepticus), omdat de patiënt zich verzet (zoals bij delirium), of omdat snel handelen noodzakelijk is. Langzame intraveneuze injectie is essentieel en patiënten moeten tijdens de toediening nauwlettend worden geobserveerd. Dit vereist dat de bloeddruk, ademhaling en hartfunctie in stand worden gehouden, vitale functies worden geregistreerd en dat apparatuur voor reanimatie en beademing beschikbaar is. De injectiesnelheid van pentobarbitalnatrium mag niet hoger zijn dan 50 mg/min.
Er bestaat geen gemiddelde intraveneuze dosis NEMBUTAL-natriumoplossing (pentobarbitalnatriuminjectie) die gegarandeerd vergelijkbare effecten bij verschillende patiënten oplevert. De kans op overdosering en ademhalingsdepressie is klein wanneer het geneesmiddel langzaam in fractionele doses wordt toegediend.
Een veelgebruikte startdosis voor een volwassene van 70 kg is 100 mg. Een proportionele dosisverlaging is noodzakelijk voor kinderen of verzwakte patiënten. Het duurt minstens één minuut om het volledige effect van intraveneus pentobarbital te bepalen. Indien nodig kunnen kleine extra doses van het geneesmiddel worden toegediend tot een totaal van 200 tot 500 mg voor gezonde volwassenen.
Gebruik als anticonvulsivum
Bij convulsies moet de dosering van NEMBUTAL-natriumoplossing tot een minimum worden beperkt om de depressie die op convulsies kan volgen niet te verergeren. De injectie moet langzaam worden toegediend, rekening houdend met de tijd die nodig is voor het geneesmiddel om de bloed-hersenbarrière te passeren.
Speciale patiëntengroepen
De dosering moet worden verlaagd bij ouderen of verzwakte patiënten, omdat deze patiënten gevoeliger kunnen zijn voor barbituraten. De dosering moet worden verlaagd bij patiënten met een verminderde nierfunctie of leveraandoening.
Controle
Parenteriële geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring, voor zover de verpakking dit toelaat. Injectieoplossingen die neerslag vertonen, mogen niet worden gebruikt.
Hoe wordt Nembutal geleverd?
NEMBUTAL Natriumoplossing (pentobarbitalnatriuminjectie, USP) is verkrijgbaar in de volgende formaten:
20 ml flacon voor meervoudig gebruik, 1 g per flacon (NDC 76478-501-20); en 50 ml flacon voor meervoudig gebruik, 2,5 g per flacon (NDC 76478-501-50).
Elke ml bevat:
Pentobarbitalnatrium, derivaat van barbituurzuur – 50 mg
Propyleenglycol – 40% v/v
Alcohol – 10%
Water voor injectie – qs
(pH aangepast tot ongeveer 9,5 met zoutzuur en/of natriumhydroxide.)
De flaconstoppers zijn latexvrij.
Blootstelling van farmaceutische producten aan hitte dient tot een minimum beperkt te worden. Vermijd overmatige hitte. Bescherm tegen bevriezing. Het wordt aanbevolen het product te bewaren bij 20° tot 25°C (68° tot 77°F), maar korte afwijkingen tussen 15° en 30°C (59° en 86°F) zijn toegestaan. Zie USP gecontroleerde kamertemperatuur.
Gefabriceerd voor: Oak Pharmaceuticals, Inc. ® Handelsmerk van Oak Pharmaceuticals, Inc. Herzien april 2019
Bijwerkingen van Nembutal
De volgende bijwerkingen en hun frequentie zijn samengesteld op basis van surveillance bij duizenden gehospitaliseerde patiënten. Omdat deze patiënten zich mogelijk minder bewust zijn van bepaalde mildere bijwerkingen van barbituraten, kan de frequentie van deze reacties iets hoger liggen bij volledig ambulante patiënten.
Meer dan 1 op 100 patiënten. De meest voorkomende bijwerking, geschat op 1 tot 3 patiënten per 100, is: Zenuwstelsel: Slaperigheid.
Minder dan 1 op 100 patiënten. Bijwerkingen die naar schatting bij minder dan 1 op de 100 patiënten voorkomen, staan hieronder vermeld, gegroepeerd per orgaansysteem en in aflopende volgorde van frequentie:
Zenuwstelsel: Agitatie, verwardheid, hyperkinesie, ataxie, depressie van het centrale zenuwstelsel, nachtmerries, nervositeit, psychiatrische stoornissen, hallucinaties, slapeloosheid, angst, duizeligheid, denkstoornissen.
Ademhalingsstelsel: Hypoventilatie, apneu.
Hart- en vaatstelsel: Bradycardie, hypotensie, syncope.
Spijsverteringsstelsel: Misselijkheid, braken, constipatie.
Geneesmiddelinteracties voor Nembutal
De meeste meldingen van klinisch significante geneesmiddelinteracties met barbituraten betreffen fenobarbital. De toepassing van deze gegevens op andere barbituraten lijkt echter geldig en rechtvaardigt herhaalde bloedspiegelbepalingen van de betreffende geneesmiddelen bij gelijktijdig gebruik van meerdere geneesmiddelen.
Anticoagulantia
Fenobarbital verlaagt de plasmaspiegel van dicumarol (voorheen bishydroxycoumarine) en veroorzaakt een afname van de anticoagulerende activiteit, gemeten aan de hand van de protrombinetijd. Barbituraten kunnen hepatische microsomale enzymen induceren, wat resulteert in een verhoogd metabolisme en een verminderde anticoagulerende respons van orale anticoagulantia (bijv. warfarine, acenocoumarol, dicumarol en fenprocoumon). Patiënten die stabiel zijn ingesteld op anticoagulantia, hebben mogelijk een dosisaanpassing nodig als barbituraten aan hun behandelingsschema worden toegevoegd of eruit worden verwijderd.
Corticosteroïden
Barbituraten lijken het metabolisme van exogene corticosteroïden te versnellen, waarschijnlijk door de inductie van hepatische microsomale enzymen. Patiënten die stabiel zijn ingesteld op corticosteroïdtherapie hebben mogelijk een dosisaanpassing nodig als barbituraten aan hun behandelingsschema worden toegevoegd of eruit worden verwijderd.
Griesofulvine
Fenobarbital lijkt de absorptie van oraal toegediende griseofulvine te belemmeren, waardoor de bloedspiegel daalt. Het effect van de resulterende verlaagde bloedspiegel van griseofulvine op de therapeutische respons is niet vastgesteld. Het is echter raadzaam om gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen te vermijden.
Doxycycline
Het is aangetoond dat fenobarbital de halfwaardetijd van doxycycline verkort tot wel 2 weken nadat de barbituraattherapie is gestaakt. Dit mechanisme berust waarschijnlijk op de inductie van hepatische microsomale enzymen die het antibioticum metaboliseren. Als fenobarbital en doxycycline gelijktijdig worden toegediend, moet de klinische respons op doxycycline nauwlettend worden gevolgd.
Fenitoïne, natriumvalproaat, valproïnezuur
Het effect van barbituraten op het metabolisme van fenytoïne lijkt variabel te zijn. Sommige onderzoekers melden een versnellend effect, terwijl anderen geen effect melden. Omdat het effect van barbituraten op het metabolisme van fenytoïne niet voorspelbaar is, moeten de bloedspiegels van fenytoïne en barbituraten vaker worden gecontroleerd als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend. Natriumvalproaat en valproïnezuur lijken het barbituraatmetabolisme te vertragen; daarom moeten de bloedspiegels van barbituraten worden gecontroleerd en zo nodig de dosering worden aangepast.
Centrale zenuwstelselonderdrukkende middelen
Het gelijktijdige gebruik van andere centrale zenuwstelselonderdrukkende middelen, waaronder andere sedativa of hypnotica, antihistaminica, tranquillizers of alcohol, kan een additief onderdrukkend effect hebben.
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)
MAO-remmers verlengen de effecten van barbituraten, waarschijnlijk omdat de afbraak van het barbituraat wordt geremd.
Estradiol, estron, progesteron en andere steroïde hormonen
Voorbehandeling met of gelijktijdige toediening van fenobarbital kan het effect van estradiol verminderen door de afbraak ervan te versnellen. Er zijn meldingen van patiënten die met anti-epileptica (bijv. fenobarbital) werden behandeld en zwanger raakten tijdens het gebruik van orale anticonceptiva. Vrouwen die fenobarbital gebruiken, kunnen een alternatieve anticonceptiemethode worden aangeraden.
Misbruik en afhankelijkheid van geneesmiddelen
Pentobarbitalnatriuminjectie valt onder de federale wetgeving inzake gereguleerde stoffen (Federal Controlled Substances Act) volgens DEA-schema II.
Barbituraten kunnen verslavend zijn. Tolerantie, psychische afhankelijkheid en lichamelijke afhankelijkheid kunnen optreden, met name na langdurig gebruik van hoge doses barbituraten. Dagelijkse toediening van meer dan 400 milligram (mg) pentobarbital of secobarbital gedurende ongeveer 90 dagen kan leiden tot een zekere mate van lichamelijke afhankelijkheid. Een dosis van 600 tot 800 mg, ingenomen gedurende ten minste 35 dagen, is voldoende om ontwenningsaanvallen te veroorzaken. De gemiddelde dagelijkse dosis voor een barbituraatverslaafde is doorgaans ongeveer 1,5 gram. Naarmate tolerantie voor barbituraten zich ontwikkelt, neemt de hoeveelheid die nodig is om dezelfde mate van intoxicatie te behouden toe; de tolerantie voor een fatale dosis neemt echter niet meer dan tweevoudig toe. Hierdoor wordt de marge tussen een intoxicerende dosis en een fatale dosis kleiner.
Symptomen van acute intoxicatie met barbituraten zijn onder andere een onstabiele gang, onduidelijke spraak en aanhoudende nystagmus (oogbewegingen). Psychische verschijnselen van chronische intoxicatie zijn onder andere verwardheid, slecht beoordelingsvermogen, prikkelbaarheid, slapeloosheid en lichamelijke klachten.
Symptomen van barbituraatafhankelijkheid lijken op die van chronisch alcoholisme. Als iemand tekenen van alcoholvergiftiging vertoont die volstrekt niet in verhouding staan tot de hoeveelheid alcohol in zijn of haar bloed, moet het gebruik van barbituraten worden vermoed. De dodelijke dosis van een barbituraat is veel lager als er ook alcohol is ingenomen.
Waarschuwingen voor Nembutal
Verslavend
Barbituraten kunnen verslavend zijn. Tolerantie, psychische en fysieke afhankelijkheid kunnen optreden bij langdurig gebruik. (Zie de secties “Misbruik en afhankelijkheid van geneesmiddelen” en “Farmacokinetiek”.) Patiënten met een psychische afhankelijkheid van barbituraten kunnen de dosering verhogen of het doseringsinterval verkorten zonder een arts te raadplegen en kunnen vervolgens een fysieke afhankelijkheid van barbituraten ontwikkelen. Om de kans op overdosering of het ontstaan van afhankelijkheid te minimaliseren, dient het voorschrijven en afleveren van sedatieve-hypnotische barbituraten beperkt te blijven tot de hoeveelheid die nodig is voor het interval tot de volgende afspraak. Abrupt stoppen na langdurig gebruik bij een afhankelijke persoon kan leiden tot ontwenningsverschijnselen, waaronder delirium, convulsies en mogelijk de dood. Barbituraten dienen geleidelijk te worden afgebouwd bij elke patiënt waarvan bekend is dat deze gedurende lange tijd een te hoge dosering gebruikt. (Zie het gedeelte ‘Misbruik en afhankelijkheid van geneesmiddelen’.)
Intraveneuze toediening
Te snelle toediening kan leiden tot ademhalingsdepressie, apneu, laryngospasme of vasodilatatie met een daling van de bloeddruk.
Acute of chronische pijn
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van barbituraten aan patiënten met acute of chronische pijn, omdat paradoxale opwinding kan worden opgewekt of belangrijke symptomen kunnen worden gemaskeerd. Het gebruik van barbituraten als sedativa in de postoperatieve periode na een operatie en als aanvulling op chemotherapie bij kanker is echter goed ingeburgerd.
Gebruik tijdens de zwangerschap
Barbituraten kunnen schade aan de foetus veroorzaken wanneer ze worden toegediend aan een zwangere vrouw. Retrospectieve, gecontroleerde onderzoeken hebben een verband gesuggereerd tussen het gebruik van barbituraten door de moeder en een hoger dan verwachte incidentie van foetale afwijkingen. Na orale of parenterale toediening passeren barbituraten gemakkelijk de placenta en worden ze verdeeld over de foetale weefsels, met de hoogste concentraties in de placenta, de foetale lever en de hersenen. De concentratie in het bloed van de foetus benadert de concentratie in het bloed van de moeder na parenterale toediening. Ontwenningsverschijnselen treden op bij baby’s geboren uit moeders die barbituraten hebben gebruikt gedurende het laatste trimester van de zwangerschap. (Zie de sectie “Misbruik en afhankelijkheid van geneesmiddelen”.) Als dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het potentiële risico voor de foetus.
Synergetische effecten
Het gelijktijdig gebruik van alcohol of andere centraal zenuwstelselonderdrukkende middelen kan additieve centraal zenuwstelselonderdrukkende effecten veroorzaken.
Neurotoxiciteit bij kinderen
Gepubliceerde dierstudies tonen aan dat de toediening van anesthetica en sedativa die NMDA-receptoren blokkeren en/of de GABA-activiteit versterken, de neuronale apoptose in de ontwikkelende hersenen verhoogt en resulteert in cognitieve stoornissen op de lange termijn wanneer ze langer dan 3 uur worden gebruikt. De klinische betekenis van deze bevindingen is niet duidelijk. Op basis van de beschikbare gegevens wordt echter aangenomen dat de periode van kwetsbaarheid voor deze veranderingen samenhangt met blootstellingen in het derde trimester van de zwangerschap tot de eerste paar maanden na de geboorte, maar zich bij mensen kan uitstrekken tot ongeveer drie jaar (zie “VOORZORGSMAATREGELEN – Gebruik tijdens zwangerschap en bij kinderen” en “Farmacologie en/of toxicologie bij dieren”).
Sommige gepubliceerde studies bij kinderen suggereren dat soortgelijke tekorten kunnen optreden na herhaalde of langdurige blootstelling aan anesthetica in de vroege kinderjaren en kunnen leiden tot nadelige cognitieve of gedragsmatige effecten. Deze studies hebben aanzienlijke beperkingen en het is niet duidelijk of de waargenomen effecten te wijten zijn aan de toediening van het anestheticum/sedatiemiddel of aan andere factoren zoals de operatie of een onderliggende ziekte.
Anesthetica en sedatiemiddelen zijn een noodzakelijk onderdeel van de zorg voor kinderen en zwangere vrouwen die een operatie, andere ingrepen of onderzoeken moeten ondergaan die niet kunnen worden uitgesteld, en er is niet aangetoond dat specifieke medicijnen veiliger zijn dan andere. Bij beslissingen over het tijdstip van electieve ingrepen waarvoor anesthesie nodig is, moeten de voordelen van de ingreep worden afgewogen tegen de mogelijke risico’s.
Voorzorgsmaatregelen voor Nembutal
Algemeen
Barbituraten kunnen gewenning veroorzaken. Tolerantie en psychische en fysieke afhankelijkheid kunnen optreden bij voortgezet gebruik. (Zie de sectie “Misbruik en afhankelijkheid van geneesmiddelen”.) Barbituraten dienen met voorzichtigheid, of helemaal niet, te worden toegediend aan patiënten met een depressie, suïcidale neigingen of een voorgeschiedenis van drugsgebruik.
Oudere of verzwakte patiënten kunnen op barbituraten reageren met uitgesproken opwinding, depressie en verwardheid. Bij sommige personen veroorzaken barbituraten herhaaldelijk opwinding in plaats van depressie.
Bij patiënten met leverbeschadiging dienen barbituraten met voorzichtigheid en aanvankelijk in verlaagde doses te worden toegediend. Barbituraten mogen niet worden toegediend aan patiënten die de voorbodeverschijnselen van hepatisch coma vertonen.
Parenterale oplossingen van barbituraten zijn sterk alkalisch. Daarom moet uiterste zorg worden besteed aan het voorkomen van perivasculaire extravasatie of intra-arteriële injectie. Extravasculaire injectie kan lokale weefselschade met daaropvolgende necrose veroorzaken; De gevolgen van intra-arteriële injectie kunnen variëren van voorbijgaande pijn tot gangreen van het ledemaat. Bij elke klacht over pijn in het ledemaat moet de injectie worden gestaakt.
Laboratoriumonderzoek
Langdurige therapie met barbituraten moet gepaard gaan met periodieke laboratoriumonderzoeken van orgaansystemen, waaronder het hematopoëtische, renale en epatische systeem. (Zie de rubrieken “VOORZORGSMAATREGELEN – Algemeen” en “BIJWERKINGEN”.)
Carcinogenese
Diergegevens
Fenobarbitalnatrium is carcinogeen bij muizen en ratten na levenslange toediening. Bij muizen veroorzaakte het goedaardige en kwaadaardige leverceltumoren. Bij ratten werden goedaardige leverceltumoren pas op zeer late leeftijd waargenomen.
Gegevens bij mensen
In een 29-jarige epidemiologische studie onder 9136 patiënten die werden behandeld met een anticonvulsief protocol dat fenobarbital bevatte, bleek er sprake te zijn van een hoger dan normaal aantal gevallen van leverkanker. Eerder werden sommige van deze patiënten behandeld met thorotrast, een geneesmiddel waarvan bekend is dat het leverkanker kan veroorzaken. Deze studie leverde daarom onvoldoende bewijs dat fenobarbitalnatrium kankerverwekkend is bij mensen.
Gegevens uit een retrospectieve studie onder 235 kinderen, waarbij de soorten barbituraten niet werden geïdentificeerd, suggereerden een verband tussen blootstelling aan barbituraten tijdens de zwangerschap en een verhoogde incidentie van hersentumoren. (Gold, E., et al., “Increased Risk of Brain Tumors in Children Exposed to Barbiturates,” Journal of National Cancer Institute, 61:1031-1034, 1978).
Zwangerschap
Teratogene effecten
Zwangerschapscategorie D
Zie de sectie “WAARSCHUWINGEN – Gebruik tijdens de zwangerschap”.
Niet-teratogene effecten
Rapporten over zuigelingen die langdurig in de baarmoeder aan barbituraten werden blootgesteld, omvatten het acute ontwenningssyndroom met convulsies en hyperprikkelbaarheid vanaf de geboorte tot een vertraagd begin van maximaal 14 dagen. (Zie de sectie “Misbruik en afhankelijkheid van geneesmiddelen”.)
Gepubliceerde studies bij zwangere primaten tonen aan dat de toediening van anesthetica en sedativa die NMDA-receptoren blokkeren en/of de GABA-activiteit versterken tijdens de periode van piekhersenontwikkeling de neuronale apoptose in de zich ontwikkelende hersenen van het nageslacht verhoogt wanneer deze langer dan 3 uur worden gebruikt. Er zijn geen gegevens over blootstelling tijdens de zwangerschap bij primaten die overeenkomen met perioden vóór het derde trimester bij mensen.
In een gepubliceerde studie verhoogde de toediening van een anesthetische dosis ketamine gedurende 24 uur op dag 122 van de zwangerschap de neuronale apoptose in de zich ontwikkelende hersenen van de foetus. In andere gepubliceerde studies resulteerde toediening van isoflurane of propofol gedurende 5 uur op dag 120 van de zwangerschap in een verhoogde apoptose van neuronen en oligodendrocyten in de zich ontwikkelende hersenen van het nageslacht. Wat betreft de hersenontwikkeling komt deze periode overeen met het derde trimester van de zwangerschap bij de mens. De klinische betekenis van deze bevindingen is niet duidelijk; studies bij jonge dieren suggereren echter dat neuroapoptose correleert met cognitieve stoornissen op de lange termijn (zie “WAARSCHUWINGEN – Neurotoxiciteit bij kinderen”, “Voorzorgsmaatregelen – Gebruik bij kinderen” en “Farmacologie en/of toxicologie bij dieren”).
Arbeid en bevalling
Hypnotische doses van deze barbituraten lijken de baarmoederactiviteit tijdens de bevalling niet significant te beïnvloeden. Volledige anesthetische doses barbituraten verminderen de kracht en frequentie van de baarmoedercontracties. Toediening van sedatieve-hypnotische barbituraten aan de moeder tijdens de bevalling kan leiden tot ademhalingsdepressie bij de pasgeborene. Premature baby’s zijn bijzonder gevoelig voor de dempende effecten van barbituraten. Als barbituraten tijdens de bevalling worden gebruikt, moet reanimatieapparatuur beschikbaar zijn.
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar om het effect van deze barbituraten te evalueren wanneer een tangverlossing of andere interventie noodzakelijk is. Ook zijn er geen gegevens beschikbaar om het effect van deze barbituraten op de latere groei, ontwikkeling en functionele rijping van het kind te bepalen.
Informatie over overdosering van Nembutal
De toxische dosis van barbituraten varieert aanzienlijk. Over het algemeen veroorzaakt een orale dosis van 1 gram van de meeste barbituraten ernstige vergiftiging bij een volwassene. De dood treedt meestal op na inname van 2 tot 10 gram barbituraat. Barbituraatvergiftiging kan worden verward met alcoholisme, bromidevergiftiging en diverse neurologische aandoeningen.
Acute overdosering met barbituraten manifesteert zich door depressie van het centrale zenuwstelsel en de ademhaling, die kan overgaan in Cheyne-Stokes-ademhaling, areflexie, lichte vernauwing van de pupillen (hoewel ze bij ernstige vergiftiging paralytisch kunnen verwijden), oligurie, tachycardie, hypotensie, verlaagde lichaamstemperatuur en coma. Het typische shocksyndroom (apneu, circulatoire collaps, ademhalingsstilstand en dood) kan optreden.
Bij extreme overdosering kan alle elektrische activiteit in de hersenen stoppen, in welk geval een “vlak” EEG, dat normaal gesproken gelijkgesteld wordt aan klinische dood, niet kan worden geaccepteerd. Dit effect is volledig reversibel, tenzij er hypoxische schade optreedt. Zelfs in situaties die op trauma lijken, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van barbituraatvergiftiging.
Complicaties zoals longontsteking, longoedeem, hartritmestoornissen, congestief hartfalen en nierfalen kunnen optreden. Uremie kan de gevoeligheid van het centrale zenuwstelsel voor barbituraten verhogen. De differentiaaldiagnose moet hypoglykemie, hoofdletsel, cerebrovasculaire accidenten, convulsies en diabetisch coma omvatten. Bloedspiegels van enkele barbituraten na acute overdosering staan vermeld in Tabel 1.
De behandeling van een overdosering is voornamelijk ondersteunend en bestaat uit het volgende:
Het handhaven van een adequate luchtweg, met beademing en zuurstoftherapie indien nodig.
Bewaking van de vitale functies en vochtbalans.
Vochttherapie en andere standaardbehandelingen voor shock, indien nodig.
Als de nierfunctie normaal is, kan geforceerde diurese helpen bij de eliminatie van het barbituraat. Alkalisering van de urine verhoogt de renale excretie van sommige barbituraten, met name fenobarbital, maar ook aprobarbital en mefobarbital (dat wordt gemetaboliseerd tot fenobarbital).
Hoewel hemodialyse niet wordt aanbevolen als routineprocedure, kan het worden toegepast bij ernstige barbituraatvergiftigingen of als de patiënt anurisch is of in shock verkeert.
De patiënt moet elke 30 minuten van de ene naar de andere zijde worden gedraaid.
Antibiotica moeten worden toegediend als er een vermoeden van longontsteking bestaat.
Passende verpleegkundige zorg is vereist om hypostatische pneumonie, decubitus, aspiratie en andere complicaties bij patiënten met een veranderd bewustzijn te voorkomen.
Contra-indicaties voor Nembutal
Barbituraten zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende barbituraatovergevoeligheid. Barbituraten zijn ook gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van manifeste of latente porfyrie.
Klinische farmacologie van Nembutal
Barbituraten kunnen alle niveaus van stemmingsverandering in het centrale zenuwstelsel veroorzaken, van opwinding tot lichte sedatie, hypnose en diep coma. Overdosering kan dodelijk zijn. In voldoende hoge therapeutische doses induceren barbituraten anesthesie.
Barbituraten onderdrukken de sensorische cortex, verminderen de motorische activiteit, veranderen de cerebellaire functie en veroorzaken slaperigheid, sedatie en hypnose.
Door barbituraten geïnduceerde slaap verschilt van fysiologische slaap. Slaaponderzoek heeft aangetoond dat barbituraten de hoeveelheid tijd die wordt doorgebracht in de REM-slaapfase (Rapid Eye Movement) of droomfase verminderen. Ook de slaapfasen III en IV worden verminderd. Na abrupt stoppen met het regelmatig gebruik van barbituraten kunnen patiënten een aanzienlijke toename van dromen, nachtmerries en/of slapeloosheid ervaren. Daarom wordt aanbevolen om een enkele therapeutische dosis over 5 of 6 dagen af te bouwen om de REM-rebound en de verstoorde slaap, die bijdragen aan het ontwenningssyndroom, te verminderen (bijvoorbeeld de dosis verlagen van 3 naar 2 doses per dag gedurende 1 week).
Uit onderzoek is gebleken dat secobarbitalnatrium en pentobarbitalnatrium na 2 weken continue toediening in vaste doses grotendeels hun effectiviteit verliezen, zowel voor het induceren als het behouden van slaap. De kort-, middellang- en, in mindere mate, langwerkende barbituraten worden veelvuldig voorgeschreven voor de behandeling van slapeloosheid. Hoewel de klinische literatuur vol staat met beweringen dat kortwerkende barbituraten beter zijn voor het induceren van slaap, terwijl middellangwerkende middelen effectiever zijn in het behouden van slaap, hebben gecontroleerde studies deze differentiële effecten niet kunnen aantonen. Daarom zijn barbituraten als slaapmedicatie van beperkte waarde na kortdurend gebruik.
Barbituraten hebben weinig pijnstillende werking bij subanesthetische doses. Integendeel, in subanesthetische doses kunnen deze geneesmiddelen de reactie op pijnlijke prikkels versterken. Alle barbituraten vertonen anticonvulsieve activiteit in anesthetische doses. Van de geneesmiddelen in deze klasse is echter alleen van fenobarbital, mefobarbital en metharbital klinisch aangetoond dat ze effectief zijn als orale anticonvulsiva in subhypnotische doses.
Barbituraten zijn ademhalingsdepressiva. De mate van ademhalingsdepressie is afhankelijk van de dosis.
Klinische farmacologie voor Nembutal
Barbituraten kunnen alle niveaus van stemmingsverandering in het centrale zenuwstelsel veroorzaken, van opwinding tot lichte sedatie, hypnose en diep coma. Overdosering kan dodelijk zijn. In voldoende hoge therapeutische doses induceren barbituraten anesthesie.
Barbituraten onderdrukken de sensorische cortex, verminderen de motorische activiteit, veranderen de cerebellaire functie en veroorzaken slaperigheid, sedatie en hypnose.
Door barbituraten geïnduceerde slaap verschilt van fysiologische slaap. Slaaponderzoek in laboratoria heeft aangetoond dat barbituraten de hoeveelheid tijd die wordt doorgebracht in de REM-slaapfase (Rapid Eye Movement) of droomfase verminderen. Ook de slaapfasen III en IV worden verminderd. Na abrupt stoppen met het regelmatig gebruik van barbituraten kunnen patiënten een aanzienlijke toename van dromen, nachtmerries en/of slapeloosheid ervaren. Daarom wordt aanbevolen om een enkele therapeutische dosis over 5 of 6 dagen af te bouwen om de REM-rebound en de verstoorde slaap, die bijdragen aan het ontwenningssyndroom, te verminderen (bijvoorbeeld de dosis verlagen van 3 naar 2 doses per dag gedurende 1 week).
Uit onderzoek is gebleken dat secobarbitalnatrium en pentobarbitalnatrium na 2 weken continue toediening in vaste doses grotendeels hun effectiviteit verliezen, zowel voor het induceren als het behouden van slaap. De kort-, middellang- en, in mindere mate, langwerkende barbituraten worden veelvuldig voorgeschreven voor de behandeling van slapeloosheid. Hoewel de klinische literatuur vol staat met beweringen dat kortwerkende barbituraten beter zijn voor het induceren van slaap, terwijl middellangwerkende middelen effectiever zijn in het behouden van slaap, hebben gecontroleerde studies deze differentiële effecten niet kunnen aantonen. Daarom zijn barbituraten als slaapmedicatie van beperkte waarde na kortdurend gebruik.
Barbituraten hebben weinig pijnstillende werking bij subanesthetische doses. In subanesthetische doses kunnen deze geneesmiddelen de reactie op pijnlijke prikkels juist versterken. Alle barbituraten vertonen anticonvulsieve activiteit in anesthetische doses. Van de geneesmiddelen in deze klasse is echter klinisch aangetoond dat alleen fenobarbital, mefobarbital en metharbital effectief zijn als orale anticonvulsiva in subhypnotische doses.
Barbituraten zijn ademhalingsdepressiva. De mate van ademhalingsdepressie is afhankelijk van de dosis. Bij hypnotische doses is de ademhalingsdepressie die door barbituraten wordt veroorzaakt vergelijkbaar met die tijdens fysiologische slaap, met een lichte daling van de bloeddruk en de hartslag.
Onderzoek bij proefdieren heeft aangetoond dat barbituraten de tonus en contractiliteit van de baarmoeder, urineleiders en blaas verminderen. De concentraties van deze geneesmiddelen die nodig zijn om dit effect bij mensen te bewerkstelligen, worden echter niet bereikt met sedatieve-hypnotische doses.
Barbituraten belemmeren de normale leverfunctie niet, maar er is aangetoond dat ze leverenzymen induceren, waardoor het metabolisme van barbituraten en andere geneesmiddelen toeneemt en/of verandert. (Zie de sectie “GENEESMIDDELINTERACTIES”).
Farmacokinetiek
Barbituraten worden in wisselende mate geabsorbeerd na orale, rectale of parenterale toediening. De zouten worden sneller geabsorbeerd dan de zuren.
De aanvang van de werking na orale of rectale toediening varieert van 20 tot 60 minuten. Na intramusculaire toediening treedt de werking iets sneller op. Na intraveneuze toediening varieert de aanvang van de werking van vrijwel onmiddellijk voor pentobarbitalnatrium tot 5 minuten voor fenobarbitalnatrium. Maximale centrale zenuwstelseldepressie kan pas 15 minuten of langer na intraveneuze toediening van fenobarbitalnatrium optreden.
De werkingsduur, die samenhangt met de snelheid waarmee de barbituraten zich door het lichaam verspreiden, varieert per persoon en ook bij dezelfde persoon van tijd tot tijd.
Uit geen enkel onderzoek is gebleken dat de verschillende toedieningsroutes equivalent zijn wat betreft biologische beschikbaarheid.
Barbituraten zijn zwakke zuren die worden geabsorbeerd en snel worden verdeeld over alle weefsels en lichaamsvloeistoffen, met hoge concentraties in de hersenen, lever en nieren. De lipofiele eigenschappen van barbituraten zijn de belangrijkste factor in hun verspreiding in het lichaam. Hoe lipofieler een barbituraat is, hoe sneller het alle weefsels van het lichaam binnendringt. Barbituraten binden zich in wisselende mate aan plasma- en weefseleiwitten, waarbij de mate van binding rechtstreeks toeneemt met de lipofiele eigenschappen.
Fenobarbital heeft de laagste lipofiele eigenschappen, de laagste plasma-eiwitbinding, de laagste herseneiwitbinding, de langste vertraging in de aanvang van de werking en de langste werkingsduur. Aan het andere uiterste bevindt zich secobarbital, dat de hoogste lipofiele eigenschappen, plasma-eiwitbinding en herseneiwitbinding heeft, de kortste vertraging in de aanvang van de werking en de kortste werkingsduur. Butabarbital wordt geclassificeerd als een intermediair barbituraat.
De plasmahalfwaardetijd van pentobarbital bij volwassenen bedraagt 15 tot 50 uur en lijkt dosisafhankelijk te zijn.